Además de su eficacia antiviral, el uso de este fármaco se asocia a aumentos en los niveles de CD4 y mejoras en diversos biomarcadores relacionados con la aparición de comorbilidades o mortalidad.
Internacionales.- El uso de fostemsavir (Rukobia), como parte de una combinación de base optimizada, lograría mantener la supresión virológica e incrementar los niveles de CD4 cinco años tras cinco años con dicha combinación en personas con amplia experiencia en tratamientos y VIH multirresistente, según las conclusiones de un estudio publicado en Infectious Diseases and Therapy. Se comprobó que las personas que recibieron ese tratamiento también experimentaron mejoras en varios biomarcadores relacionados con comorbilidades y mortalidad.
En 2021, la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés) aprobó fostemsavir para el tratamiento de la infección por el VIH multirresistente (en combinación con otros fármacos antirretrovirales). Se estima que hasta un 6% de las personas con el VIH podrían ser candidatas a recibir el fármaco. Fostemsavir se administra por vía oral dos veces al día.
Este fármaco pertenece a la clase de los inhibidores del acoplamiento. El mecanismo de acción de esta familia de fármacos –de la cual fostemsavir es el único comercializado– consiste en la fijación a la proteína de superficie del VIH conocida como gp120, que el virus utiliza para unirse al receptor CD4 y, posteriormente, infectar al linfocito T CD4+. En realidad, fostemsavir es un profármaco y, dentro del organismo, se transforma en temsavir, una molécula que se adhiere a la estructura de la proteína gp120 cuando esta se despliega en forma de trímero para iniciar la infección, de manera que el proceso de acoplamiento al receptor CD4 queda inhibido.
La aprobación de Rukobia se basó en los datos a la semana 96 del estudio de fase 3 BRIGHTE (véase Actualización en tratamientos 31-07-2019_IAS), en el que se evaluó la seguridad y eficacia de fostemsavir en combinación con una terapia de base optimizada en personas adultas con una amplia experiencia en tratamientos, que tenían VIH multirresistente a fármacos. Muchas de estas personas se encontraban en una fase avanzada de la infección por el VIH en el momento de entrar en el estudio. La actual publicación de resultados se corresponde a la semana 240.
La parte aleatoria del estudio contó con la participación de 272 personas que tomaban un tratamiento antirretroviral que había fracasado y cuya carga viral del VIH era detectable. Todas las personas participantes tenían que tomar una o dos familias de antirretrovirales con, al menos, un fármaco completamente activo. El fármaco dolutegravir seguía siendo completamente activo en alrededor del 65% de los casos. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 600mg de fostemsavir dos veces al día o un placebo, además de su régimen fallido durante ocho días. Con posterioridad, todas las personas recibieron de forma abierta fostemsavir más una terapia de base optimizada. Además, 99 personas que no tenían ningún fármaco de los aprobados completamente activo fueron incluidas en una cohorte no aleatorizada de uso compasivo.
El 75% de los participantes eran hombres, mayoritariamente de etnia blanca. El 50% eran mayores de 50 años y un tercio tenían la carga viral elevada al inicio del estudio. Los recuentos de CD4 promedio eran bajos, con hasta un 30% de los participantes con niveles inferiores a 20 células/mm3.
Entre las 48 y las 96 semanas los porcentajes de participantes con carga viral indetectable aumentaron hasta el 60% en la cohorte aleatorizada y el 37% de aquellas de la cohorte con distribución no aleatoria. En ese mismo momento, los integrantes de la cohorte aleatorizada habían experimentado un aumento promedio de los niveles de CD4 de 205 células/mm3 y los de la cohorte no aleatorizada lo experimentaron de 119 células/mm3.
Tras 240 semanas de seguimiento, según un análisis por intención de tratar donde abandono de fostemsavir o pérdida en el seguimiento se consideraban fracaso, el 45% de la cohorte aleatorizada y el 22% de las personas de la cohorte no aleatorizada tenían carga viral indetectable. En el análisis por protocolo que tenía en cuenta los datos de aquellos pacientes que seguían con fostemsavir y no se habían perdido en el seguimiento, las tasas de indetectabilidad eran del 82% y el 66% en los grupos aleatorizado y no aleatorizado, respectivamente.
La mayor parte de casos de fracaso virológico se detectaron durante los primeros dos años de tratamiento. Así, solo el 6% de la cohorte aleatorizada y el 4% de la no aleatorizada experimentaron fracaso virológico entre la semana 96 y la 240. Algo menos de la mitad de la cohorte aleatorizada y dos tercios de la no aleatorizada tenían mutaciones de resistencia a fostemsavir. En algunos casos con dichas mutaciones se logró retomar la indetectabilidad viral sin abandonar el tratamiento tras implementar estrategias para mejorar la adherencia.
Los aumentos promedio en los niveles de CD4 tras 5 años de tratamiento fueron de 296 células/mm3 y 240 células/mm3 en las cohortes con o sin distribución aleatoria, respectivamente.
En los 5 años de tratamiento, los cocientes CD4/CD8 fueron incrementándose, especialmente en aquellas personas en mayor estado inicial de inmunosupresión. Tras dichos 5 años de tratamiento, entre quienes iniciaron el tratamiento con niveles de CD4 inferiores a 50 células/mm3, el 74% de las personas del grupo aleatorizado y el 46% de aquellas del grupo no aleatorizado tenían niveles de CD4 de 200 células/mm3 o superiores.
En la cohorte de distribución aleatoria se halló que la probabilidad de alcanzar supresión virológica era similar en personas con uno o dos fármacos activos de la terapia de base optimizada, pero que aquellas personas con cargas virales más elevadas al inicio presentaban una peor tasa de respuesta al tratamiento.
Al analizar una serie de biomarcadores, se observó que tras 240 semanas con fostemsavir y terapia de base optimizada los biomarcadores de coagulación e inflamación mejoraron. Ello es una buena noticia, pues dichos biomarcadores se vinculan a las comorbilidades no relacionadas con el sida y con la mortalidad.
Tras 240 semanas de seguimiento, fostemsavir fue, en general, seguro y bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, fatiga y diarrea. Las interrupciones por efectos adversos fueron poco frecuentes y ocurrieron normalmente durante los primeros 6 meses. El 8% de los participantes abandonaron el tratamiento por efectos adversos durante los 5 años de seguimiento. Once personas lo abandonaron por anomalías electrocardiográficas, aunque no se reportaron casos incidentes de enfermedad cardiovascular sintomática o fallecimiento por dicha causa. Trece personas experimentaron eventos adversos graves, incluidos tres casos de síndrome de reconstitución inmunitaria. Durante los 5 años de estudio, un total de 35 personas fallecieron. La mayoría de ellas no lograron que sus niveles de CD4 sobrepasaran la barrera de 200 células/mm3, por lo que se encontraban en estadio de inmunosupresión avanzada.
Seis mujeres quedaron embarazadas durante el estudio. Tres tuvieron embarazos sin incidencias y dieron a luz bebés sanos. Dos experimentaron complicaciones durante el embarazo (problemas de crecimiento intrauterino y parto prematuro, respectivamente) y una decidió abortar. No se detectaron problemas congénitos.
Los investigadores concluyeron que fostemsavir junto a una terapia de base optimizada ha evidenciado unas respuestas virológicas e inmunológicas duraderas, sin que entre la semana 96 y la 240 hayan aparecido problemas de seguridad o eficacia. Por ello, consideran que esta opción terapéutica es clave en el contexto del tratamiento del VIH multirresistente.
Fuente: Gtt – VIH