Escrito por: Víctor Dongo
La inmunización es una de las intervenciones sanitarias más exitosas y rentables conocidas, previenen enfermedades discapacitantes y defunciones.
Las vacunas son seguras, siempre y cuando cumplan con las diferentes fases de los ensayos clínicos, y aun así, deben seguir siendo evaluadas en la fase de comercialización.
El programa de inmunizaciones en Perú es uno de los mejores del mundo, con un número alto de vacunas y todas gratuitas. Sin embargo, los últimos años el problema es su cobertura que está por debajo de niveles aceptables.
OMS: Una vacuna por sí sola no acabará con la pandemia. Inicialmente, el suministro será limitado, por lo que se dará prioridad a los trabajadores de la salud, las personas mayores y otras poblaciones de riesgo. Se espera que esto reduzca el número de muertes y permita a los sistemas de salud hacer frente a la situación. Pero eso todavía dejará al virus con mucho espacio para moverse. La vigilancia tendrá que continuar; todavía será necesario hacer pruebas, aislar y atender a las personas; los contactos todavía tendrán que ser rastreados y puestos en cuarentena; las comunidades seguirán teniendo que involucrarse, y a nivel individual habrá que seguir teniendo cuidado.[1]
Criterios establecidos por la OMS para la elaboración de vacunas para COVID-19. En este link podrán ver el documento emitido por la OMS donde se describen los perfiles preferidos y mínimamente aceptables para las vacunas humanas para la protección a largo plazo de personas con alto riesgo continuo de COVID-19, como los trabajadores de la salud (LT), y para uso reactivo en entornos de brotes con inicio rápido de inmunidad. En la tabla siguiente pueden ver algunas de esas características establecidas por la OMS:
| Características de la vacuna | Privilegiado | Crítico o mínimo |
|---|---|---|
| Contraindicación | Ninguna | Algunas contraindicaciones (p. Ej., inmunodeprimido) puede ser aceptable |
| Población objetivo | Todas las edades | Adultos, incluidos ancianos |
| Seguridad / Reactogenicidad | Suficiente para proporcionar balance riesgo/beneficio muy favorable; con solo eventos adversos leves y transitorios y sin eventos adversos graves. | Brote: Los beneficios de la vacuna superan los riesgos de seguridad (tener en cuenta el potencial aumento de la enfermedad) LT: Suficientes para proporcionar un perfil beneficio / riesgo favorable; sin eventos adversos graves. |
| Medidas de eficacia | Al menos un 70% de eficacia | Aproximadamente un 50 % de eficacia |
| Régimen de dosificación | Preferencial; dosis única | No más de dos dosis |
| Durabilidad de la protección | Durante al menos un año | Durante al menos 6 meses |
| Estabilidad | Temperaturas más altas y mayor termoestabilidad | Tan bajo como -60 a -70°C y estabilidad de al menos 2 semanas a 28°C. |
| Accesibilidad | Disponibilidad en dosis suficiente al costo/dosis que permita un amplio uso y un incremento de producción rápido | Disponibilidad en dosis suficiente al costo/dosis que permita un amplio uso y un incremento de producción rápido |
INCERTIDUMBRE
Con respecto a la vacuna para Covid-19 se están haciendo en tiempos muy cortos, se ha trabajado mucho para reducir los tiempos administrativos que llevan las agencias reguladoras como la FDA en EEUU o EMA en Europa, para revisar los resultados de las diferentes fases clínica sin descuidar su rigurosidad, pero también se está trabajando con avances de resultados de etapas clínicas (atajos en las fases clínicas), entendemos, obligados por los tiempos y el efecto de la pandemia, y por más que estas agencias reguladoras sean exigentes con los criterios establecidos, quedarán brechas de conocimiento que darán un nivel de incertidumbre moderado, revisemos algunos temas al respecto:
PERFIL DE SEGURIDAD:
Los tiempos cortos de las diferentes fases clínicas, pueden que no hayan permitido identificar eventos adversos raros o muy raros, por lo que se requerirá una farmacovigilancia activa de por lo menos de 2 años. Tenemos que ver si los ensayos clínicos de las vacunas a adquirir incluyeron a los grupos poblacionales más vulnerables (p.e. personas de tercera edad, sujetos con enfermedades crónicas) y que los resultados de seguridad para ellos sean aceptables.
EFECTIVIDAD DE LAS VACUNAS:
Esperemos que la eficacia este por encima del 70%, aunque la OMS sugiere aceptar un 50% en casos críticos. Conoceremos la posible eficacia de la vacuna (porcentaje de reducción de la incidencia de la enfermedad en los sujetos vacunados en condiciones de estudio, es decir en un número reducido de personas y todo controlado) pero no conocemos cuál es su efectividad (capacidad de una vacuna de proteger contra enfermedades cuando se aplica en condiciones de campo, es decir condiciones reales o habituales de la práctica clínica diaria o de los programas de salud pública). La efectividad casi siempre es menor que la eficacia. Pregunta pendiente de responder: ¿Cuánto menor será la efectividad de estas vacunas?
DURABILIDAD DE LA RESPUESTA INMUNE:
Necesitamos de una vacuna que por lo menos nos proteja un año, no tenemos las capacidades logísticas y menos económicas, para vacunar a toda la población dos veces en un mismo año, más cuando la mayoría de vacunas están saliendo para aplicar dos dosis. Es muy pronto para hablar de tiempo de protección, se están aprobando con fase 3 de dos o tres meses de duración. Pregunta pendiente de responder: ¿Cuánto tiempo nos protegerá?
POSIBILIDAD DE MUTACIÓN DEL VIRUS:
Todos los virus, y también el SARS-CoV-2, van mutando con el paso del tiempo, como lo ocurrido en Dinamarca que detectó 214 casos humanos infectados por variantes del SARS-CoV-2 asociadas a visones de granja; esta variante, denominada variante del «conglomerado 5», presenta una combinación de mutaciones o cambios que no se han observado previamente. Todavía no se conocen bien las repercusiones de los cambios detectados en esta variante. Las conclusiones preliminares indican que esta variante presenta una sensibilidad moderadamente disminuida a anticuerpos neutralizantes, debido a una mutación en proteína spike o espiga (porción que permite el ingreso del virus a la célula), lo que podría poner en riesgo la efectividad de la vacuna que se está fabricando.
Si estamos ante el 7mo miembro de la familia Coronavirus, que aprendió a transmitirse de forma más rápida y efectiva, si sus acciones en el cuerpo humano son tan variadas que aún no entendemos toda la fisiopatología, debemos aceptar que estamos frente a una versión más “inteligente” de Coronavirus, y seguro que mutará de forma más rápida que el resto.
Vemos que en pocos días aparecen nuevas cepas o linajes que no ponen en riesgo a la producción de la vacuna; pero una mutación de la espiga, donde la mayoría de las vacunas han apuntado su centro de ataque, sí pondrá en riesgo la eficacia y efectividad de las vacunas que han optado por atacar dicho mecanismo. Pregunta pendiente de responder: ¿Cuándo mutará?
OPORTUNIDAD DE LLEGADA DE LAS VACUNAS:
Se dice que Pfizer, con quien se ha adelantado un contrato (condicionado al término de los estudios y aprobación de la vacuna) por 9 millones de dosis (si se aplica dos dosis tendremos que permitiría cubrir 4.5 millones de personas) entregaría al país las vacunas de forma fraccionada durante los cuatro trimestres al país.
Pero también se ha aprobado mediante Decreto de Urgencia Nº 119-2020 la adquisición de la vacuna contra la COVID-19 a través del mecanismo COVAX FACILITY de la OMS para lo cual se ha autorizado una Transferencia de Partidas en el Presupuesto del Sector Público para el Año Fiscal 2020, hasta por la suma de S/ 428 248 250,00 (cuatrocientos veintiocho millones doscientos cuarenta y ocho mil doscientos cincuenta y 00/100 soles), para financiar la garantía para la adquisición de vacunas contra la COVID-19, con cargo a los recursos de la Reserva de Contingencia del Ministerio de Economía y Finanzas. Preguntas pendientes de responder: ¿Cuándo llegan las vacunas? ¿Llegarán antes que mute el virus? ¿Cuántos estaremos infectados para cuando llegue la vacuna?
CAPACIDAD DE ALMACENAMIENTO:
Es preferible tener vacunas más termoestables, que requieren temperaturas que venimos manejando, para las cuales nuestra cadena de frío está preparada. Tenemos en fase 3, vacunas que deben almacenarse entre 2 a 8°C como la de la Universidad de Oxford y por lo tanto se puede distribuir utilizando los canales ya existentes para otras vacunas. La vacuna de Pfizer necesita temperaturas de unos 70 grados bajo cero y la de Moderna permanece estable a los menos seis meses a 20 grados bajo cero y puede estar 30 días en la nevera, con temperaturas de entre 2 y 8 grados.
De tener vacunas a -70°C requerirá evaluar la capacidad de almacenamiento en esas condiciones, de una logística ágil para trasladarlas en cooler, Pfizer asegura que ha desarrollado contenedores para poder enviar la vacuna a la temperatura requerida de unos 70 grados bajo cero a “todo el mundo”.
Estos contenedores contienen hielo seco que puede conservar la vacuna durante 15 días y ese plazo se puede ampliar rellenando la carga de hielo seco, ha explicado la empresa. Sin embargo, será un problema para lugares alejados de los almacenes a -70°C que son muy pocos a nivel nacional.
TIPO DE VACUNA
Al 12 de noviembre se tenían 48 vacunas candidatas en evaluación clínica, de las cuales 11 la están en fase 3, y 164 vacunas candidatas en evaluación preclínica, en el siguiente link pueden entra a todas ellas y el acceso a todos los ensayos clínicos.
Las vacunas que vienen desarrollándose para COVID-19 han usado diferentes tecnologías para su elaboración, trataremos de explicar brevemente las tecnologías usadas por las vacunas que han llegado a fase 3:
VIRUS INACTIVADO:
Las vacunas inactivadas utilizan la versión muerta del germen que causa una enfermedad. No pueden replicar y tampoco pueden causar enfermedad aun en personas inmunocomprometidas.
Las vacunas inactivadas no suelen proporcionar una inmunidad (protección) tan fuerte como las vacunas a germen vivo. Es posible que necesite varias dosis con el tiempo (vacunas de refuerzo) para tener inmunidad continua contra las enfermedades.[1]
El tipo de respuesta es humoral y no se afecta con la presencia de anticuerpos circulantes[2]. Requiere mayor tiempo para su producción, pero utiliza una técnica validada hace varias décadas.
VACUNA SINOVAC:
Actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, multicéntrico, basado en criterios de valoración, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna adsorbida COVID-19 (inactivada) producida por Sinovac.
Se establecieron dos bases de datos por grupos de edad: una para adultos (18-59 años) y otra para personas mayores (60 años o más). No se permite la participación de mujeres embarazadas y en período de lactancia. El umbral para considerar eficaz la vacuna será alcanzar un nivel de protección de al menos el 50%, según lo propuesto por la Organización Mundial de la Salud y la FDA.[3]
Se estudiaron 11 cepas distintas de SARS-Co-2 de pacientes hospitalizados de Chile, Italia, España, reino Unido y Suiza. Una de las cepas fue seleccionada para preparar la vacuna, las otras 10 fueron utilizadas para establecer el rango de neutralización que la vacuna induce.
El 29 de octubre se suspendió el ensayo clínico en Brasil “tras un incidente adverso grave”, el sujeto se suicidó y su muerte no tuvo ninguna relación con la vacuna por lo que luego de dos días de suspensión se reanudo el ensayo clínico.
VECTOR VIRAL NO REPLICANTE:
Las vacunas basadas en vectores virales, que dependen de la administración de uno o más antígenos codificados en el contexto de un virus modificado no relacionado, representan una plataforma muy versátil que ofrece muchas ventajas sobre las tecnologías de vacunas más establecidas.
Esta tecnología emplea vectores vivos (replicantes pero a menudo atenuados) o no replicantes. La investigación llevada a cabo desde la década de 1980 ha establecido una variedad de virus como vectores de vacunas manipulándolos para codificar antígenos heterólogos que el vector transporta a las células huésped[1].
Las vacunas que no se replican son muy seguras ya que existe un riesgo muy bajo de aparición de la enfermedad inducida por el antígeno de la vacuna.
Además, se ha demostrado que las vacunas basadas en adenovirus no replicantes inducen fuertes respuestas inmunitarias mediadas por células T CD8 + así como mediadas por anticuerpos y la tecnología disponible podría asegurar una elevada capacidad de producción. Hay ya una vacuna autorizada y en uso desarrollada con esta plataforma tecnológica, la vacuna contra el ébola Ervebo (rVSV-ZEBOV).
A TENER EN CUENTA:
Los vectores virales son organismos modificados genéticamente (OMG) y, por lo tanto, se consideran un riesgo potencial para la salud humana y el medio ambiente asociados con la liberación de estos organismos.
Durante la producción, se debe tener mucho cuidado para mantener los cultivos celulares libres de material que pueda conducir a la aparición de patógenos recombinados y no caracterizados.
LA VACUNA DE LA UNIVERSIDAD DE OXFORD/ASTRAZENECA
Utiliza un adenovirus de chimpancé, afecta a monos, pero en humanos no se transmite, utilizado en otras vacunas como influenza, TB, Chikungunya y Zika. Genera Ac neutralizantes.
Pasó sus fases clínicas I y II resultando bien tolerado y se probó que una dosis provoca una respuesta humoral y celular relevante; y una dosis de refuerzo incrementa la cantidad de anticuerpos neutralizantes[1].
Actualmente se encuentra en ensayo clínico fase III[2], se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos y adultos mayores, para determinar la seguridad, eficacia e inmunogenicidad de AZD1222, una vacuna del vector ChAdOx1 no replicante, para la prevención de COVID-19, 40051 participantes, programado para terminar el 25 de octubre del 2022.
Es decir, que, si todo va bien, presentarán (como todos) adelantos de resultados de las fases clínicas y con ellos obtendrán la autorización de comercialización, pero el estudio seguirá. Se presentó un evento adverso que obligo a parar el estudio; luego de la investigación se reinició el estudio.
Con fecha 23 de noviembre del 2020, la Universidad de Oxford publicó los siguientes avances sobre su vacuna: https://www.ox.ac.uk/news/2020-11-23-oxford-university-breakthrough-global-covid-19-vaccine#
El análisis intermedio de fase 3 que incluye 131 casos de Covid-19 indica que la vacuna tiene una eficacia del 70,4% cuando se combinan datos de dos regímenes de dosificación.
En los dos regímenes de dosis diferentes, la eficacia de la vacuna fue del 90% en uno y del 62% en el otro.
El régimen de mayor eficacia utilizó una primera dosis reducida a la mitad y una segunda dosis estándar.
No hubo casos hospitalizados o graves en ninguna persona que recibió la vacuna.
Amplia base de datos de seguridad de más de 24.000 voluntarios de ensayos clínicos en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica, con seguimiento desde abril.
Fundamentalmente, la vacuna puede administrarse fácilmente en los sistemas de salud existentes, almacenarse a ‘temperatura del refrigerador’ (2-8 ° C) y distribuirse utilizando la logística existente.
Fabricación a gran escala en curso en más de 10 países.
JANSSEN PHARMACEUTICAL COMPANIES:
La vacuna de Janssen, conocida como Ad26.COV2.S, está basada en un adenovirus recombinante no replicativo. Se caracteriza por la búsqueda de una respuesta del sistema inmunológico frente a la proteína S del coronavirus.
Se encuentra en fase III, en un eestudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Ad26.COV2.S para la prevención del COVID-19 mediado por el SARS-CoV-2 en adultos de 18 años o más.
VACUNAS DE ARN
La vacuna es un es inmunoestimulador, el ARNm es un portador intermedio de información genética que se utiliza como molde para la producción de proteínas endógenas en el sujeto vacunado.
En el caso de COVID, las vacunas de Moderna y Pfizer usan un ARNm modificado que codifica la proteína spike (espiga) del virus. En el caso de la vacuna de Pfizer también se codifica el receptor de la espiga en el ACE2 humano.
Ambas vacunas, además del ARNm, tienen como envoltura una nanopartícula lipídica, que le dan estructura y protección para no ser degradada por enzimas ARNasas.
Generan inmunidad celular y humoral, pero principalmente humoral.
VENTAJAS:
- No tiene capacidad de producir la enfermedad (COVID-19)
- Hasta la fecha se muestran seguras, sin efectos adversos graves.
- Generan anticuerpos neutralizantes (contra la proteína spike – espiga)
Rápido diseño y síntesis; Dado que las características de la vacuna son independientes de las proteínas codificadas, el desarrollo de diferentes vacunas puede tener lugar sin la necesidad de establecer nuevos métodos de producción, purificación y validación, así como instalaciones de fabricación. Por lo tanto, las tecnologías basadas en ácidos nucleicos respaldan el desarrollo y la producción de vacunas rápidas y flexibles a gran escala y más baratas.
La presencia de anticuerpo previos no inactiva los componentes de la vacuna.Como las vacunas de ARNm no interactúan con el ADN de la célula huésped, evitan el riesgo potencial de integración genómica que plantean las vacunas basadas en ADN.
Menor riesgo de toxicidad a los componentes
DESVENTAJAS:
- No han sido aprobadas previamente para su uso en humanos.
- Inestabilidad de RNA por degradación enzimática (enzimas RNAsas)
- Activación masiva del sistema inmune innato (se han modificado algunos procesos de purificación y se han encapsulado en vesículas lipídicas para evitar esta respuesta)
- Ineficiente entrega in vivo (se ha mejorado la entrada a la célula con portadores altamente eficientes, como las nuevas generaciones de nanopartículas lipídicas que protegen el ARNm de las ribonucleasas).
- Son más sensibles a las condiciones ambientales, a diferencia de las vacunas de ADN.
MODERNA / NIAID:
La vacuna candidata a ARNm-1273 fue desarrollada conjuntamente por la empresa de biotecnología Moderna, Inc., con sede en Cambridge, Massachusetts, y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU. Combina la plataforma de entrega de ARNm (ARN mensajero) de Moderna con el inmunógeno proteína spike estabilizada del SARS-CoV-2 (S-2P) desarrollado por científicos del NIAID.
A la fecha el estudio está en fase 3, es aleatorizado, estratificado, ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de la vacuna mRNA-1273 SARS-CoV-2 en adultos de 18 años o más.
El lunes 16 de noviembre de 2020, el Instituto Nacional de Salud de los EEUU anunció que realizaron una revisión intermedia de los datos que comprendió 95 casos de COVID-19 sintomático entre voluntarios e informaron que el candidato era seguro y bien tolerado y observó una tasa de eficacia de la vacuna del 94,5%. Los hallazgos son estadísticamente significativos, lo que significa que probablemente no se deben al azar.
BIONTECH / FOSUN PHARMA / PFIZER
El miércoles 18 de noviembre del 2020, Pfizer anunció lo siguiente: El análisis de eficacia principal demuestra que BNT162b2 tiene una eficacia del 95% contra COVID-19 comenzando 28 días después de la primera dosis; Se evaluaron 170 casos confirmados de COVID-19, de los cuales 162 se observaron en el grupo de placebo frente a 8 en el grupo de vacuna.
La eficacia fue constante en los datos demográficos de edad, género, raza y etnia; La eficacia observada en adultos mayores de 65 años fue superior al 94%.
Se ha logrado el hito de datos de seguridad requerido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para la Autorización de uso de emergencia (EUA).
Los datos demuestran que la vacuna fue bien tolerada en todas las poblaciones con más de 43.000 participantes inscritos; no se observaron problemas de seguridad graves; el único evento adverso de Grado 3 con una frecuencia superior al 2% fue fatiga al 3.8% y dolor de cabeza al 2.0%.
Las empresas esperan producir a nivel mundial hasta 50 millones de dosis de vacunas en 2020 y hasta 1.300 millones de dosis para fines de 2021.
Pfizer confía en su vasta experiencia, conocimientos e infraestructura de cadena de frío existente para distribuir la vacuna en todo el mundo.
VACUNAS DE ADN
No existen vacunas de ADN en fase 3, si bien tiene la misma facilidad de producción que las vacunas de ARNm, y son más termoestables, el empleo de ADN como base para la vacunación también implica algunas desventajas:
Una preocupación en este contexto es la persistencia a largo plazo de los plásmidos de ADN tras la inyección, esta presencia de información genética extraña en el núcleo de las células transfectadas plantea el riesgo adicional de integración genómica en los cromosomas del huésped y la amenaza resultante de mutagénesis y oncogénesis. La OMS aconseja estudios de integración como parte del programa de seguridad preclínica de las vacunas de ADN.
La expresión de citocinas o moléculas coestimuladoras que se usan para mejorar la inmunogenicidad del ADN podría conducir a efectos adversos no deseados sobre la expresión y liberación de citocinas tales como inmunosupresión generalizada, inflamación crónica o autoinmunidad. La OMS recomienda monitorear la persistencia de un plásmido que exprese citocinas, así como modelos preclínicos apropiados, como modelos animales que respondan a las respectivas citocinas humanas para garantizar la seguridad de la vacuna.
Algunas consideraciones finales:
- Debemos seguir revisando los avances de los ensayos clínicos para lograr disminuir nuestra brecha de conocimiento y bajar el nivel de incertidumbre.
- Establecer que las empresas proveedoras de las vacunas de forma obligatoria presenten un Plan de Gestión de Riesgo que incluya farmacovigilancia activa por lo menos por dos años contados desde la entrada de las vacunas al país.
- Decidir preferentemente por vacunas que se almacenen a temperaturas que el programa de inmunizaciones viene manejando (entre 2 a 8°C).
- Evaluar nuestra capacidad de almacenamiento y proceso de distribución y uso de las vacunas y prepararnos para todas las posibilidades.
- El Instituto Nacional de Salud peruano debe estar monitoreando las cepas de virus que están circulando para determinar si se está produciendo una mutación que obligue a cambiar de vacunas.
- Gestionar los contratos de forma transparente, hacer públicas todas las negociaciones que se vienen realizando.
- Lograr una mayor cobertura por el mecanismo COVAX FACILITY que la ofrecida por la OMS.
- Plantear mecanismos de contratación que ayuden a atenuar el nivel de incertidumbre; debemos aplicar mecanismos de compra que compartan el riesgo (riesgo compartido) y mejor si podemos pagar por los resultados que nos ofrecen una vez que dichos resultados se cumplan (pago por resultado).
| Desarrollador/ Fabricante |
Plataforma | Tipo de candidata | Nº de dosis | Momento de la dosis | Vía adm. | Tº conservación | Eficacia | Precio aprox/dosis |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sinovac | Virus inactivado | Inactivado | 2 | 0, 14 días | IM | 2 y 8 ºC | ||
| Moderna/NIAID | RNA | RNAm encapsulado en una nanopartícula lipídica | 2 | 0, 28 días | IM | – 20 ºC | 94.5% | 25 USD |
| BioNTeh/Fosun Pharma/Pfizer | RNA | 3 LNP-mRNAs | 2 | 0, 28 días | IM | – 70 ºC | 95% 94% (> 65 a.) |
19.5 USD (EEUU) 15.5 Euros (Europa) |
| University of Oxford/AstraZeneca | Vector viral no replicante | ChAdOx1-S | 2 | 0, 28 días | IM | 2 y 8 ºC | 90% (depende del régimen de dosis) | 3 euros/dosis |
| Janssen Pharmaceutical Companies | Vector viral no replicante | Vector de adenovirus tipo 26 | 1 2 |
0, 56 días | IM | 8.5 euros/dosis | ||
| Novavax | Protein Subunit | Vacuna de nanopartículas recombinante de glicoproteína SARS CoV-2 de longitud completa con adyuvante de Matrix M | 2 | 0, 21 días | IM | |||
| Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm | Virus inactivado | Inactivado | 2 | 0, 21 días | IM | |||
| Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm | Virus inactivado | Inactivado | 2 | 0, 21 días | IM | |||
| Bharat Biotech | Virus inactivado | Virión completo inactivado | 2 | 0, 28 días | IM | |||
| CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology | Vector viral no replicante | 1 | IM | |||||
| Gamaleya Research Institute | Vector viral no replicante | Adeno-based (rAd26-S+rAd5-S) | 2 | 0, 21 días | IM | |||
